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El poderoso primo CRISPR accidentalmente mutó el ARN al editar el objetivo de ADN

El poderoso primo CRISPR accidentalmente mutó el ARN al editar el objetivo de ADN

Cuando los investigadores informaron por primera vez hace 3 años que habían creado editores de bases, una versión de la potente herramienta de edición del genoma CRISPR, la emoción giraba en torno a sus distintos poderes para alterar más sutilmente el ADN en comparación con el propio CRISPR. Pero las debilidades de los editores de base se han vuelto cada vez más evidentes, y un nuevo estudio muestra que también pueden mutar accidentalmente las cadenas de ARN que ayudan a construir proteínas o realizar otras tareas celulares clave. Los investigadores dicen que esto podría complicar el desarrollo de terapias seguras con la tecnología y obstaculizar otras aplicaciones de investigación.

Las enfermedades humanas desde células falciformes hasta Tay-Sachs son causadas por una sola mutación en una de las cuatro bases de ADN (adenina, guanina, citosina y timina) y CRISPR a menudo ha tenido dificultades para intercambiar los malos actores. Esto se debe en parte a que CRISPR corta el ADN de doble cadena en lugares específicos y luego se basa en mecanismos de reparación celular delicados para hacer el trabajo pesado de insertar una secuencia de ADN corregida para una mutación. Los editores de bases, en cambio, cambian químicamente una base de ADN por otra con enzimas llamadas desaminasas, que no requieren un corte o ayuda de la célula.

Se ha demostrado que los editores de bases, que adaptan componentes clave de CRISPR para llegar a lugares específicos en el genoma, tienen muchos efectos fuera del objetivo en el ADN. Pero hasta ahora, sus efectos sobre el ARN, que contiene tres de las mismas bases que el ADN, habían escapado al escrutinio. Así que J. Keith Joung, un patólogo y biólogo molecular en el Hospital General de Massachusetts en Boston, dirigió un equipo que puso editores de base en células de hígado y riñón humano. Su hallazgo: Las diaminasas también pueden alterar el ARN, el grupo informa hoy en Nature.

Joung, un desarrollador pionero de editores de bases, se sobresaltó con los cambios de ARN, que hicieron que las citosinas se convirtieran en uracilo, una base de ARN relacionada con la timina. “Cuando un postdoctorado me mostró los resultados por primera vez y vimos que se estaban editando decenas de miles de citosinas de ARN, yo dije: ‘Espera un momento, ¿qué estamos viendo aquí?'”

Jia Chen, quien realiza investigación de edición de genoma en la Universidad ShanghaiTech en China y no participó en el nuevo trabajo, no se sorprendió tanto, y señaló que originalmente se describió que las desaminasas tenían la capacidad de alterar el ARN. Pero él dice que el nuevo trabajo empujará el campo para resolver el problema. “El hallazgo [conducirá a] el desarrollo de nuevos editores base con una mayor precisión de edición”, dice Chen.

Joung dice que el reciente descubrimiento de su laboratorio de la antigua literatura desaminasa fue lo que llevó a su laboratorio a hacer estos experimentos. Y ya tienen diaminasas de ingeniería que reducen sustancialmente el número de ediciones de ARN inadvertidas. “Eso fue muy alentador para nosotros”, dice Joung. “En última instancia, somos ingenieros de proteínas, y queremos averiguar si podemos diseñar el sistema para que desaparezcan las mutaciones”.

David Liu, un químico de la Universidad de Harvard que creó el editor de primera base y co-fundó dos compañías basadas en la tecnología con Joung, señala que las diaminasasas naturalmente editan el ARN celular, enfatizando que las consecuencias biológicas de dicha edición no están claras. Añade que los estudios de su propio laboratorio sobre editores de base también han encontrado ediciones fuera del objetivo de ARN, pero en niveles mucho más bajos. Las diferencias entre sus resultados, dice Liu, probablemente tienen menos que ver con la cantidad de edición de ARN fuera del objetivo que tiene lugar en comparación con la forma en que el grupo de Joung clasificó sus células y analizó los resultados.

Tanto Liu como Joung enfatizan que sus laboratorios han encontrado desaminasas que funcionan solo con ADN o ARN, lo que les confía en que pueden desacoplar los efectos fuera del objetivo observados con los editores de base actuales. “Los editores de bases siguen siendo herramientas increíblemente poderosas”, dice Joung. “Este es solo otro parámetro que debemos entender”.

Jon Cohen

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Fuente: http://bit.ly/2DfDr4X

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